本報(bào)記者 李 禾

世界首個人類細(xì)胞圖譜近日公布?？茖W(xué)家首次從單細(xì)胞水平上全面分析了胚胎和成年時期的人體細(xì)胞種類，定義了許多之前未知的細(xì)胞種類。

細(xì)胞是生命的基本單位，近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國驥團(tuán)隊(duì)公布繪制成功世界首個人類細(xì)胞圖譜。發(fā)表在國際期刊《自然》上的這項(xiàng)研究，首次從單細(xì)胞水平上全面分析了胚胎和成年時期的人體細(xì)胞種類，系統(tǒng)性地繪制了涵蓋八大系統(tǒng)的人類細(xì)胞圖譜，建立了70多萬個單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，鑒定了人體100多種細(xì)胞大類和800多種細(xì)胞亞類，研究團(tuán)隊(duì)還搭建了人類細(xì)胞藍(lán)圖網(wǎng)站。

迄今為止，全球還有哪些關(guān)于人類細(xì)胞圖譜的研究計(jì)劃？人類細(xì)胞圖譜與人類基因組圖譜有關(guān)嗎？繪制人類細(xì)胞圖譜面臨哪些挑戰(zhàn)和困難？科技日報(bào)記者采訪了相關(guān)專家。

用數(shù)字矩陣描述每一個細(xì)胞的特征

郭國驥曾介紹，人類細(xì)胞圖譜就是人體細(xì)胞的數(shù)字化。它用數(shù)字矩陣描述每一個細(xì)胞的特征，并對它們進(jìn)行系統(tǒng)性的分類。郭國驥表示：“我們定義了許多之前未知的細(xì)胞種類，還發(fā)現(xiàn)了一些特殊的表達(dá)模式。比如多種成人的上皮、內(nèi)皮和基質(zhì)細(xì)胞在組織中似乎扮演著免疫細(xì)胞的角色。這些非專職的免疫細(xì)胞也在兼職干著免疫的活，我們認(rèn)為成年人非免疫細(xì)胞的廣泛免疫激活是人體區(qū)域免疫的一種重要調(diào)節(jié)機(jī)制?！?

目前，全球還在進(jìn)行哪些人類細(xì)胞圖譜的研究計(jì)劃？溫州醫(yī)科大學(xué)基因研究院教授吳金雨在接受記者采訪時表示，全球共有上百個細(xì)胞圖譜項(xiàng)目在持續(xù)推進(jìn)中。從2017年開始，全球開始大規(guī)模的相互協(xié)作，我國學(xué)者也深入?yún)⑴c，新成果不斷涌現(xiàn)。

比如在2018年，人類發(fā)育細(xì)胞圖譜研究取得了進(jìn)展。許多疾病起源于人體的早期發(fā)育，詳細(xì)理解發(fā)育過程是解釋人類健康和疾病的關(guān)鍵。來自英國惠康基金會桑格研究所和英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的研究人員從處于發(fā)育中的人體組織的25萬多個細(xì)胞中，收集基因數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)將顯示哪些基因在細(xì)胞中開啟，有助于解釋發(fā)育期間的重要過程。來自瑞典卡羅林斯卡研究所、斯德哥爾摩大學(xué)和瑞典皇家理工學(xué)院的科學(xué)家們則合作研究大腦、肺部和心臟的發(fā)育以及孕育3個月的胚胎發(fā)育，以便了解正常人體發(fā)育并深入認(rèn)識發(fā)育障礙等。

人類細(xì)胞圖譜（HCA）組織委員會聯(lián)合主席、惠康基金會桑格研究所細(xì)胞遺傳學(xué)主任莎拉古田認(rèn)為，我們對人類發(fā)育的理解將被人類發(fā)育細(xì)胞圖譜項(xiàng)目改變，期待這項(xiàng)基礎(chǔ)研究能提供廣泛的重要見解，包括更好理解流產(chǎn)和遺傳發(fā)育障礙發(fā)生的原因，以及理解兒童癌癥在發(fā)育上的起源以及癌細(xì)胞在成年人中使用的發(fā)育通路。

可鑒別疾病有關(guān)異常細(xì)胞類型

每個細(xì)胞都攜帶有機(jī)體的一套基因組，有了基因序列圖譜，研究者就有機(jī)會從中找到與各種疾病和表型相關(guān)的“密碼”，加快對疾病發(fā)生、發(fā)展的理解，有助于疾病的診斷和個體化治療。因此，人類基因組計(jì)劃有著“生命登月計(jì)劃”之稱，其內(nèi)容是破譯人類分布在細(xì)胞核中23對染色體上的約30億個堿基和約2萬個基因。

2000年6月，人類基因組草圖的繪制工作完成，并最終繪制了一張類似化學(xué)元素周期表的人類基因組精確圖譜。2006年開始，一項(xiàng)被命名為“炎黃計(jì)劃”的研究項(xiàng)目在深圳展開，即通過對白、黃、黑三大人種進(jìn)行大樣本的全基因組測序和序列分析比較，探索人類基因組在不同人群中的多態(tài)性分布和變化規(guī)律。2008年11月，“炎黃計(jì)劃” 中國人基因組圖譜繪制完成。

“通過這些基因圖譜發(fā)現(xiàn)，不同人的基因組序列是高度相似的。針對同一個人，不同位置來源的細(xì)胞的基因組序列則相似度更高，有時還會完全一樣或存在為數(shù)不多的序列差異?！眳墙鹩暾f，通過描繪人類細(xì)胞圖譜，能揭示每一個細(xì)胞在特定時空的基因表達(dá)狀態(tài)，也許在未來，臨床醫(yī)生就可以從中鑒別異常的細(xì)胞類型和起源等，實(shí)現(xiàn)對各種疾病更早的診斷。

例如郭國驥團(tuán)隊(duì)通過跨時期、跨組織和跨物種的細(xì)胞圖譜分析，揭示了一個普適性的哺乳動物細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制：干細(xì)胞和祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)混雜且隨機(jī)，而分化和成熟細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)就變得分明且穩(wěn)定，也就是說，細(xì)胞分化經(jīng)歷了一個從混亂到有序的發(fā)展過程。

郭國驥表示：“我們的工作在測序深度上存在一定局限性，完美版的人類細(xì)胞圖譜還應(yīng)整合空間信息、多組學(xué)數(shù)據(jù)和人群分析，這需要全世界科學(xué)家的共同努力?！?

單細(xì)胞測序技術(shù)是繪制圖譜的關(guān)鍵

吳金雨告訴記者，人類細(xì)胞圖譜的成功繪制，依靠的核心技術(shù)是單細(xì)胞測序技術(shù)。

過去科學(xué)家主要利用顯微鏡和流式分析等技術(shù)，依靠細(xì)胞的若干表型特征對自然界里不同物種的細(xì)胞進(jìn)行分類和鑒定。這些表型特征的選取往往引入了較多的人為主觀性。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)是近年來迅速發(fā)展的生命科學(xué)前沿技術(shù)，是把轉(zhuǎn)錄組測序應(yīng)用到單個細(xì)胞層面，從而識別細(xì)胞的類型、功能，特定細(xì)胞狀態(tài)的變化，在單細(xì)胞水平揭示細(xì)胞各個基因表達(dá)狀態(tài)，反映細(xì)胞間的異質(zhì)性。

吳金雨說，從目前情況看，單細(xì)胞測序技術(shù)還面臨一些問題。首先，比如一滴血，就有百萬級別數(shù)量的細(xì)胞。對于器官組織，各種細(xì)胞都是緊密結(jié)合在一起的，如何把這些細(xì)胞一個一個單獨(dú)分離出來又不造成大的細(xì)胞損耗是第一個難題。其次，這么多的細(xì)胞每一個都需要被高深度測序，費(fèi)用非常高。再次，如何高效挖掘高通量測序產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，又是一個非常大的挑戰(zhàn)。目前，由于樣品準(zhǔn)備復(fù)雜，測序費(fèi)用高、周期長，與直接的臨床應(yīng)用還存在一定差距。

單細(xì)胞測序技術(shù)在腫瘤、發(fā)育生物學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，其應(yīng)用價(jià)值可以通過渦蟲這個有意思的例子來展現(xiàn)。渦蟲是一種比蘋果種子還小的生物，雖然小，它卻有一項(xiàng)令其它動物都羨慕的能力。如果把一條渦蟲切成若干段，每一段都會重新生長成一條完整的渦蟲。早在幾十年前，研究人員就知道幫助渦蟲再生的是一組被稱為neoblast的非特異性干細(xì)胞，但具體是哪一種neoblast細(xì)胞發(fā)揮作用卻不得而知。美國密蘇里州堪薩斯城斯托爾斯醫(yī)學(xué)研究所的亞歷杭德羅·桑切斯·阿爾瓦拉多，利用單細(xì)胞測序技術(shù)成功分離出被稱為neoblast2號亞型（Nb2）的細(xì)胞類型，通過切割渦蟲并觀察傷口發(fā)展時發(fā)現(xiàn)，Nb2細(xì)胞數(shù)量迅速增加，使渦蟲身上的傷口愈合；瀕死渦蟲被注射單個Nb2細(xì)胞，Nb2細(xì)胞大量繁殖分化拯救了瀕死渦蟲。

吳金雨說，就如渦蟲Nb2細(xì)胞類型這樣重大的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在說這些發(fā)現(xiàn)可用于治療、器官再生、重建人體部分還為時過早，“但發(fā)現(xiàn)自然再生的機(jī)制是一個好的開始”。利用單細(xì)胞測序技術(shù)繪制細(xì)胞圖譜，或能幫助我們打開人類生老病死的“黑匣子”，引領(lǐng)眾多可用于臨床的重大發(fā)現(xiàn)。

來源：科技日報(bào)